Štúdia dôkazu o princípe ukazuje, že inhibítory proteínových izoforiem môžu byť kľúčom k zvýšeniu bezpečnosti opioidov

Výskumníci z University of Arizona Health Sciences identifikovali nový spôsob, ako zvýšiť bezpečnosť opioidov, zvýšiť vlastnosti opioidov na zmiernenie bolesti a zároveň znížiť nežiaduce vedľajšie účinky prostredníctvom spinálnej inhibície izoformy proteínu tepelného šoku 90.

Opioidy sú zlatým štandardom liečby chronickej bolesti, ale prinášajú množstvo negatívnych vedľajších účinkov vrátane zápchy, potenciálu závislosti a útlmu dýchania, ktoré môžu viesť k smrti. Táto štúdia, publikovaná v Vedecké správyponúka potenciálny nový spôsob liečby akútnej a chronickej bolesti znížením množstva opiátu potrebného na úľavu od bolesti a zároveň znížením jeho potenciálu závislosti.

„Skúmali sme úlohu proteínu tepelného šoku 90 pri regulácii opioidnej signalizácie v miecha nejaký čas,“ povedal John Streicher, Ph.D., člen Komplexného centra pre bolesť a závislosť v UArizona Health Sciences a profesor na College of Medicine – Tucsonská katedra farmakológie.

„Táto štúdia poskytuje dôkaz princípu, že inhibítory izoformy Hsp90 sú účinné pri zlepšovaní úľavy od bolesti opioidov a znižovaní vedľajších účinkov. Toto je kritické prepojenie, vďaka ktorému je naša práca translačne relevantná, čo nám dáva jasnú cestu k vývoju nového lieku, ktorý by mohol byť prínosom pre milióny ľudí.“ ľudí, ktorí žijú s chronickou bolesťou.“

Heat shock protein 90 je chaperónový proteín, ktorý pomáha fungovať iným proteínom, vrátane tých, ktoré podporujú rast nádoru. Bol skúmaný predovšetkým v súvislosti s rakovinou. Streicher vedie v dlhodobom úsilí preskúmať jeho úlohu pri aktivácii opioidných receptorov a úľave od bolesti.

Streicherov predchádzajúci výskum ukázal, že proteín tepelného šoku 90 pôsobil na opioidné receptory v mozgu inak ako v mieche. Inhibícia Hsp90 v mozgu blokovala analgetické vlastnosti morfínu, čo znamená, že opioid stratil svoju schopnosť znižovať pocit bolesti. Ale inhibícia Hsp90 v mieche zosilnila účinky morfínu na zmiernenie bolesti.

Na základe tohto výskumu tím testoval neselektívne inhibítory Hsp90 na myších modeloch a zaznamenal dvojnásobné až štvornásobné zvýšenie účinnosti úľavy od bolesti, ktorú poskytuje morfín. Súčasne sa tolerancia znížila a zavedená tolerancia sa obrátila. Tolerancia je stav, keď si telo zvykne na liek, takže na dosiahnutie rovnakej reakcie je potrebných viac liekov alebo iný liek.

Včasné štúdie zamerané na rakovinu však zistili, že neselektívne inhibítory Hsp90 môžu spôsobiť vážne vedľajšie účinky vrátane makulárnej degenerácie. Streicherovým riešením bolo zamerať sa na jednotlivé izoformy Hsp90, z ktorých sú štyri.

„Izoformy sú rôzne verzie tej istej veci, ako sú ozdobné balíčky na aute,“ povedal Streicher. „Všetky sú mierne odlišné a majú podobné úlohy, ale nie identické. Takže tieto štyri izoformy Hsp90 sú štyri proteíny, na ktoré sa môžeme individuálne zamerať.“

Použitím selektívnych inhibítorov na zacielenie každej izoformy boli schopní identifikovať a izolovať izoformy, ktoré sú aktívne v mieche, od Hsp90-alfa, ktorý je aktívny v mozgu. Nedávne správy spájajú Hsp90-alfa so závažným vedľajším účinkom degenerácie sietnice.

„Vzali sme izoformne vybrané inhibítory, ktoré sme získali od nášho spolupracovníka Briana Blagga, Ph.D., z University of Notre Dame, a podávali sme ich myšiam systémovo prostredníctvom IV injekcie,“ povedal Streicher. „Zistili sme, že tieto izoformne selektívne inhibítory môžete podávať preložiteľným spôsobom a získať výhody. Úľava od bolesti stúpa a vedľajšie účinky klesajú a pravdepodobne sa vyhneme niektorým z tých nepríjemných vedľajších účinkov neselektívnych inhibítorov Hsp90.“ .“

Zistenia naznačujú, že selektívne inhibítory Hsp90 by sa mohli použiť ako súčasť plánu znižovania dávky v spojení s opioidnou terapiou predpísanou lekárom na chronickú bolesť. Cieľom je, aby lekári mohli predpisovať nižšie množstvá opioidov, ktoré pacientom poskytujú rovnaké výhody pri úľave od bolesti a menej negatívnych vedľajších účinkov.

„Predstavujem si, že by ste dostali pilulku, ktorá je kombinovanou terapiou opioidu s jedným z týchto inhibítorov izoforiem,“ povedal Streicher. „Pridanie tohto inhibítora Hsp90 by spôsobilo opioid lepšie – bolo by…