Štúdia na myšiach ukazuje, že pridanie novo identifikovanej zlúčeniny robí naloxón silnejším a trvácnejším

Prebiehajúca epidémia opiátov v USA každoročne zabíja desaťtisíce ľudí. Naloxón, predávaný pod značkou Narcan, zachránil nespočetné množstvo životov zvrátením predávkovania opioidmi. Stále sa však objavujú nové a silnejšie opioidy a pre tých, ktorí sa predávkovali, je čoraz ťažšie oživiť ľudí, ktorí sa predávkovali.

Teraz výskumníci našli prístup, ktorý by sa mohol rozšíriť naloxónživot zachraňujúca sila, dokonca aj zoči-voči stále nebezpečnejším opioidom. Tím výskumníkov z Washington University School of Medicine v St. Louis, Stanford University a University of Florida identifikoval potenciálne lieky, vďaka ktorým je naloxón účinnejší a trvácnejší, schopný zvrátiť účinky opioidov u myší pri nízkych dávkach bez zhoršenia abstinenčného stavu. príznaky. Štúdia je publikovaný 3. júla v Príroda.

„Naloxón je záchranca, ale nie je to zázračný liek; má obmedzenia,“ povedala spoluautorka Susruta Majumdar, Ph.D., profesorka anestéziológie na Washingtonskej univerzite.

„Mnoho ľudí, ktorí sa predávkovali opioidmi, potrebuje viac ako jednu dávku naloxónu, kým sa dostane mimo nebezpečenstva. Táto štúdia je dôkazom koncepcie, že naloxón môže fungovať lepšie – vydržať dlhšie a byť silnejší – podávaním v kombinácii s molekula, ktorá ovplyvňuje reakcie opioidného receptora.“

Opioidy ako oxykodón a fentanyl pôsobia tak, že vkĺznu do vrecka na opioidnom receptore, ktorý sa nachádza predovšetkým na neurónoch v mozgu. Prítomnosť opioidov aktivuje receptor a spúšťa kaskádu molekulárnych udalostí, ktoré dočasne menia fungovanie mozgu: znižujú vnímanie bolesti, vyvolávajú pocit eufórie a spomaľujú dýchanie. Práve toto potlačenie dýchania spôsobuje, že opioidy sú také smrteľné.

Molekulárna zlúčenina opísaná v článku je takzvaný negatívny alosterický modulátor (NAM) opioidného receptora. Alosterické modulátory sú horúcou oblasťou výskumu vo farmakológii, pretože ponúkajú spôsob, ako ovplyvniť reakciu tela na lieky jemným ladením aktivity receptorov liekov, a nie samotných liekov. Spoluautor Vipin Rangari, Ph.D., postdoktorand v laboratóriu Majumdar, vykonal experimenty na chemickú charakterizáciu zlúčeniny.

Naloxón je opioid, ale na rozdiel od iných opioidov jeho prítomnosť vo väzbovom vrecku neaktivuje receptor. Táto jedinečná vlastnosť dáva naloxónu schopnosť zvrátiť predávkovanie vytesnením problematických opioidov z vrecka, čím sa deaktivuje opioidný receptor.

Problém je v tom, že naloxón vyprchá skôr ako ostatné opioidy. Napríklad naloxón účinkuje približne dve hodiny, zatiaľ čo fentanyl môže zostať v krvnom obehu osem hodín. Akonáhle naloxón vypadne z väzbového vrecka, akékoľvek molekuly fentanylu, ktoré stále cirkulujú, sa môžu znovu pripojiť k receptoru a reaktivovať ho, čo spôsobí návrat príznakov predávkovania.

Výskumný tím vedený spoluautormi Majumdarom; Brian K. Kobilka, Ph.D., profesor molekulárnej a bunkovej fyziológie na Stanfordskej univerzite; a Jay P. McLaughlin, Ph.D., profesor farmakodynamiky na Floridskej univerzite, sa rozhodli nájsť NAM, ktoré posilňujú naloxón tým, že mu pomáhajú dlhšie zostať vo väzbovom vrecku a účinnejšie potláčajú aktiváciu opioidného receptora.

Aby to urobili, v laboratóriu preverili knižnicu 4,5 miliardy molekúl pri hľadaní molekúl, ktoré sa viažu na opioidný receptor s naloxónom už zastrčeným vo vrecku receptora. Zlúčeniny reprezentujúce niekoľko molekulárnych rodín prešli počiatočným skríningom, pričom jedna z najsľubnejších zlúčenín sa nazývala 368.

Ďalšie experimenty na bunkách odhalili, že v prítomnosti zlúčeniny 368 bol naloxón 7,6-krát účinnejší pri inhibícii aktivácie opioidného receptora, čiastočne preto, že naloxón zostal vo väzbovom vrecku aspoň 10-krát dlhšie.

„Zlúčenina samotná sa bez naloxónu neviaže dobre,“ povedal Evan O’Brien, Ph.D., hlavný autor štúdie a postdoktorandský…