Výskumníci identifikujú novú terapeutickú stratégiu pre predávkovanie fentanylom

Vedci odhalili, že opioidné receptory mimo mozgu hrajú kľúčovú úlohu pri hypoventilácii spôsobenej predávkovaním fentanylom, čím sa otvára cesta pre lepšiu liečbu.

The štúdiumnadchádzajúce v eLifeponúka presvedčivé dôkazy preukazujúce, že fentanyl je vyvolaný útlm dýchania u hlodavcov možno zvrátiť liekom, ktorý pôsobí len periférne opioidné receptory.

eLifeRedaktori dodali, že tieto predklinické zistenia pretvárajú naše chápanie účinkov súvisiacich s opiátmi na dýchanie a dostupnosť kyslíka a majú významné terapeutické dôsledky vzhľadom na to, že lieky, ktoré sa v súčasnosti používajú na zvrátenie predávkovanie opiátmi (ako je naloxón) spôsobujú závažné averzívne a abstinenčné účinky prostredníctvom pôsobenia v centrálnom nervovom systéme.

Milióny Američanov trpiacich poruchami užívania opioidov (OUD) čelia vysokému riziku smrteľného predávkovania spôsobeného opioidmi indukovanou respiračnou depresiou (OIRD) – teda spomaleným dýchaním a srdcovou frekvenciou, čo vedie k nedostatku kyslíka v tele. Fentanyl, silný syntetický opiát, je hlavným prispievateľom k rastúcej miere predávkovania. Ale liečba predávkovania fentanylom je náročná kvôli jeho vysokej sile a schopnosti preniknúť hematoencefalická bariéra.

„Rýchlejší účinok a účinnosť fentanylu robí včasné intervenčné stratégie rozhodujúcimi pre záchranu životov,“ vysvetľuje vedúci autor Brian Ruyle, postdoktorandský výskumný pracovník na Washingtonskej univerzite v St Louis, USA. abstinenčné ochorenie môže byť mimoriadne nepríjemné pre jednotlivcov, ktorí sa zotavujú z predávkovania. To pridáva ďalšiu výzvu pre tých, ktorí reagujú na prvé reakcie alebo blízkych, pri riešení agresívneho správania.

„Vieme, že fentanyl sa viaže na opioidné receptory, ktoré sú hojné v oblastiach mozgu kontrolujúcich dýchanie, ale tieto receptory sú prítomné aj v periférnom nervovom systéme v celom tele. Čo zostáva nejasné, je relatívny podiel týchto periférnych receptorov na respiračnej depresii vyvolanej fentanylom.“

Aby to zistili, Ruyle a kolegovia liečili potkany buď naloxónom alebo liekom nazývaným naloxón methiodid, čo je derivát naloxónu, ktorý nie je schopný vstúpiť do mozgu. Potom podávali rôzne dávky fentanylu a skúmali účinky na srdcovú frekvenciu, dýchanie a saturáciu kyslíkom v prítomnosti týchto antagonistov.

Naloxón aj naloxón metiodid zabránili respiračnej depresii spôsobenej fentanylom, čo naznačuje, že periférne opioidné receptory zrejme zohrávajú väčšiu úlohu pri spúšťaní respiračnej depresie vyvolanej opioidmi, ako sa pôvodne predpokladalo.

U pacientov, u ktorých došlo k predávkovaniu fentanylom, je nevyhnutné čo najrýchlejšie zvrátiť hypoventiláciu. Tím ďalej skúmal, či naloxón metiodid môže zvrátiť účinky predávkovania fentanylom u potkanov, ktorí dostali dávku 20 alebo 50 mcg/kg. Pri nižšej dávke sa u potkanov liečených buď intravenóznym naloxónom alebo naloxónmetiodidom rýchlo obnovila respiračná funkcia na východiskové hladiny v porovnaní s potkanmi liečenými iba fyziologickým roztokom.

Avšak pri dávke 50 mcg/kg fentanylu bola potrebná vyššia dávka naloxónmetiodidu na úplné zvrátenie účinkov fentanylu. Dôležité je, že táto vyššia dávka naloxónmetiodidu bola v mozgu nedetegovateľná, čo potvrdzuje, že zvrátenie útlmu dýchania vyvolaného fentanylom bolo výsledkom blokády periférnych opioidných receptorov.

Vzhľadom na to, že jedným z hlavných problémov s naloxónom je jeho vysadenie a vedľajšie účinky, tím pokračoval v testovaní, či zvrátenie respiračnej depresie prostredníctvom naloxónmetiodidu spôsobuje averziu. Ošetrili potkany fentanylom v ich „domácom“ kompartmente a buď naloxónom, alebo naloxón metiodidom v samostatnom kompartmente a následne sledovali ich preferencie alebo averziu.

Zatiaľ čo potkany liečené naloxónom strávili podstatne menej času v kompartmente spárovanom s naloxónom, potkany v skupine liečenej naloxón metiodidom nevykazovali žiadnu takú averziu. Celkovo tieto údaje naznačujú, že naloxón metiodid môže zvrátiť respiračné účinky…